Mis on cGMP?
Maailma varaseim ravimite GMP loodi Ameerika Ühendriikides 1963. aastal. Pärast mitmeid muudatusi ning pidevat rikastamist ja täiustamist USA FDA poolt on cGMP (praegused head tootmistavad) Ameerika Ühendriikides saanud GMP valdkonna üheks tipptehnoloogia esindajaks, mängides üha olulisemat rolli ravimite ohutus ja tõhusas kasutamises kogu maailmas. Hiina kuulutas seadusjärgse ravimite GMP esmakordselt välja 1988. aastal ning on läbinud kolm peamiselt muudatust alates 1992., 1998. ja 2010. aastast, mis vajavad veel edasist täiustamist. Rohkem kui 20 aasta jooksul, mil Hiinas on edendatud ravimite GMP-d, alates GMP kontseptsiooni tutvustamisest kuni GMP sertifitseerimise edendamiseni, on saavutatud järkjärgulisi edusamme. GMP hilise alguse tõttu Hiinas on aga esinenud palju GMP mehaanilise rakendamise nähtusi ning GMP tähendust pole tegelikku tootmisse ja kvaliteedijuhtimisse tegelikult integreeritud.
cGMP arendamine
Praegused GMP nõuded Hiinas on alles "algstaadiumis" ja on vaid formaalsed. Selleks, et Hiina ettevõtted saaksid oma toodetega rahvusvahelisele turule siseneda, peavad nad oma tootmisjuhtimise viima vastavusse rahvusvaheliste standarditega, et saavutada turul tunnustus. Kuigi Hiina valitsus ei ole veel kohustanud farmaatsiaettevõtteid cGMP-d rakendama, ei tähenda see, et Hiinal poleks cGMP rakendamiseks kiireloomulist vajadust. Vastupidi, kogu tootmisprotsessi juhtimine vastavalt cGMP standarditele on rahvusvahelistumise suunas liikumise oluline eeltingimus. Õnneks on praegu Hiinas tulevikku suunatud arengustrateegiatega farmaatsiaettevõtted mõistnud selle määruse pikaajalist olulisust ja rakendanud seda praktikas.
cGMP arengu ajalugu: Rahvusvaheliselt aktsepteeritud cGMP, olgu see siis Ameerika Ühendriikides või Euroopas, järgib praegu tootmiskohtades tehtav cGMP vastavuskontroll toorainete ühtseid cGMP spetsifikatsioone, mille on välja töötanud Rahvusvaheline Harmoniseerimiskonverents (ICH), tuntud ka kui ICH Q7A. See spetsifikatsioon pärineb 1997. aasta septembris Genfis, Šveitsis toimunud Rahvusvaheliselt Toorainete Harmoniseerimise Konverentsilt (ICH API jaoks). 1998. aasta märtsis koostati USA FDA juhtimisel ühtne "cGMP toorainetele", ICH Q7A. 1999. aasta sügisel sõlmisid Euroopa Liit ja Ameerika Ühendriigid toorainete vastastikuse tunnustamise lepingu cGMP kohta. Pärast lepingu jõustumist leppisid mõlemad pooled kokku, et tunnustavad toorainete kaubandusprotsessis teineteise cGMP sertifitseerimise tulemusi. API-ettevõtete jaoks on cGMP eeskirjad tegelikult ICH Q7A konkreetne sisu.
cGMP ja GMP erinevus
CGMP on GMP standard, mida rakendavad sellised riigid nagu Ameerika Ühendriigid, Euroopa ja Jaapan ning mida tuntakse ka kui "rahvusvahelist GMP standardit". cGMP standardid ei ole samaväärsed Hiinas rakendatud GMP standarditega.
GMP eeskirjade rakendamine Hiinas on WHO koostatud arengumaadele kohaldatavate GMP eeskirjade kogum, milles pööratakse erilist tähelepanu tootmisriistvara, näiteks tootmisseadmete nõuetele.
Sellistes riikides nagu Ameerika Ühendriigid, Euroopa ja Jaapan rakendatud cGMP keskendub tarkvara tootmisele, näiteks operaatorite tegevuse reguleerimisele ja ootamatute sündmustega toimetulekule tootmisprotsessis.
(1) Sertifitseerimisspetsifikatsioonide kataloogide võrdlus. Ravimite tootmisprotsessi kolme elemendi – riistvarasüsteemide, tarkvarasüsteemide ja personali – puhul on cGMP Ameerika Ühendriikides lihtsam ja sisaldab vähem peatükke kui Hiina GMP. Siiski on nende kolme elemendi olemuslikes nõuetes olulisi erinevusi. Hiina GMP-l on riistvarale rohkem nõudeid, samas kui Ameerika Ühendriikide cGMP-l on tarkvarale ja personalile rohkem nõudeid. Selle põhjuseks on asjaolu, et ravimite tootmiskvaliteet sõltub põhimõtteliselt operaatori tegevusest, seega on personali roll GMP haldamisel Ameerika Ühendriikides olulisem kui tehaseseadmetel.
(2) Ametikohtade kvalifikatsioonide võrdlus. Hiina GMP-s on personali kvalifikatsiooni (haridustaseme) kohta üksikasjalikud eeskirjad, kuid personali vastutuse osas on vähe piiranguid; Ameerika Ühendriikide cGMP-süsteemis on personali kvalifikatsioon (koolituse tase) lühike ja selge, samas kui personali vastutus on rangelt detailne. See vastutussüsteem tagab suures osas ravimite tootmiskvaliteedi.
(3) Proovide kogumise ja kontrolli võrdlus. Hiina GMP sätestab ainult vajalikud kontrolliprotseduurid, samas kui Ameerika Ühendriikide cGMP kirjeldab kõiki kontrollietappe ja -meetodeid väga detailselt, minimeerides ravimite segadust ja saastumist erinevates etappides, eriti tooraine etapis, ning pakkudes kindlust ravimite kvaliteedi parandamiseks alates allikast.
Raskused cGMP rakendamisel
Hiina farmaatsiaettevõtete üleminek GMP-le on olnud suhteliselt sujuv. cGMP rakendamisel on aga endiselt probleeme, mis kajastuvad peamiselt detailide ja protsesside autentsuses.
Näiteks soovib üks Euroopa ravimifirma siseneda USA turule paljulubava toorainega ja esitab USA FDA-le sertifitseeritud toote. Varem, tooraine sünteesiprotsessi käigus, esines reaktsioonipaagi ühes kahest temperatuurinäidikus täpsushälve. Kuigi operaator oli töödelnud ja juhiseid küsinud, ei registreerinud nad seda üksikasjalikult tootmispartii dokumentides. Pärast toote valmistamist kontrollisid kvaliteedikontrolörid kromatograafilise analüüsi käigus ainult teadaolevaid lisandeid ja probleeme ei leitud. Seetõttu väljastati kvalifitseeritud kontrolliaruanne. Kontrolli käigus leidsid FDA ametnikud, et termomeetri täpsus ei vastanud nõuetele, kuid tootmispartii dokumentides vastavaid andmeid ei leitud. Kvaliteedikontrolli aruande kontrollimisel leiti, et kromatograafilist analüüsi ei tehtud ettenähtud aja jooksul. Kõik need cGMP rikkumised ei pääsenud tsensorite kontrolli alt ja see ravim lõpuks USA turule ei jõudnud.
FDA on otsustanud, et cGMP eeskirjade mittetäitmine kahjustab Ameerika tarbijate tervist. Kui cGMP nõuetest tulenevas täpsuses esineb kõrvalekalle, tuleks korraldada edasine uurimine, sealhulgas temperatuuri täpsusest kõrvalekaldumise võimalike tulemuste kontrollimine ja protsessikirjeldusest kõrvalekalde registreerimine. Kõik ravimite kontrollid tehakse ainult teadaolevate lisandite ja teadaolevate kahjulike ainete suhtes ning tundmatute kahjulike või omavahel mitteseotud komponentide puhul ei ole neid olemasolevate meetoditega võimalik täielikult tuvastada.
Ravimi kvaliteedi hindamisel kasutame ravimi kvalifitseerimise kindlakstegemiseks sageli kvaliteedikontrolli kriteeriume või toote efektiivsust ja välimust. cGMP puhul on kvaliteedi mõiste aga käitumisnorm, mis läbib kogu tootmisprotsessi. Täielikult kvalifitseeritud ravim ei pruugi tingimata vastata cGMP nõuetele, kuna selle protsessis on võimalik kõrvalekalle. Kui kogu protsessile ei ole rangeid regulatiivseid nõudeid, ei saa kvaliteediaruannete abil potentsiaalseid ohte tuvastada. Seetõttu pole cGMP rakendamine nii lihtne.
Postituse aeg: 26. juuli 2023