Sissejuhatus
Farmaatsiatööstuses viitab puhasruum ruumile, mis vastab GMP aseptilistele spetsifikatsioonidele. Tootmiskeskkonnale esitatavate tootmistehnoloogia täiustamise rangete nõuete tõttu tuntakse laboripuhast ruumi ka kui "kõrgeima tootmise kaitsjat".
1. Mis on puhas ruum
Puhasruum, tuntud ka kui tolmuvaba ruum, on tavaliselt kasutusel professionaalse tööstusliku tootmise või teadusliku uurimistöö osana, sealhulgas ravimite, integraallülituste, CRT-, LCD-, OLED- ja mikro-LED-ekraanide jms tootmisel.
Puhasruum on loodud hoidma osakeste, näiteks tolmu, õhus levivate organismide või aurustunud osakeste, taset äärmiselt madalal. Täpsemalt öeldes on puhtal ruumil kontrollitud saastatuse tase, mis määratakse kindlaks osakeste arvu järgi kuupmeetri kohta kindla osakeste suurusega.
Puhasruum võib viidata ka mis tahes antud mahutile, kus on kehtestatud meetmed osakeste saastumise vähendamiseks ja muude keskkonnaparameetrite, näiteks temperatuuri, niiskuse ja rõhu kontrollimiseks. Farmaatsiavaldkonnas on puhasruum ruum, mis vastab GMP aseptilistes spetsifikatsioonides määratletud GMP spetsifikatsioonidele. See on kombinatsioon inseneriprojekteerimisest, tootmisest, viimistlusest ja töökontrollist (kontrollistrateegiast), mis on vajalik tavalise ruumi muutmiseks puhtaks ruumiks. Puhasruume kasutatakse paljudes tööstusharudes, kus väikesed osakesed võivad tootmisprotsessi negatiivselt mõjutada.
Puhasruumid on erineva suuruse ja keerukusega ning neid kasutatakse laialdaselt sellistes tööstusharudes nagu pooljuhtide tootmine, farmaatsia, biotehnoloogia, meditsiiniseadmed ja bioteadused, aga ka kriitiliste protsesside tootmises, mis on levinud lennunduses, optikas, sõjaväes ja energeetikaministeeriumis.
2. Puhasruumi arendamine
Tänapäevase puhasruumi leiutas Ameerika füüsik Willis Whitfield. Whitfield kavandas Sandia National Laboratories'i töötajana puhasruumi algse disaini 1966. aastal. Enne Whitfieldi leiutist oli varajastes puhasruumides sageli probleeme osakeste ja ettearvamatu õhuvooluga.
Whitfield projekteeris puhasruumi pideva ja rangelt filtreeritud õhuvooluga, et hoida ruum puhtana. Enamiku Silicon Valley integraallülituste tootmisüksustest ehitasid kolm ettevõtet: MicroAire, PureAire ja Key Plastics. Nad tootsid laminaarvooluseadmeid, kindakaste, puhasruume ja õhudušše, samuti keemiapaake ja tööpinke integraallülituste "märgprotsessi" ehitamiseks. Need kolm ettevõtet olid ka teerajajad tefloni kasutamisel õhupüstolites, keemiapumpades, puhastusseadmetes, veepüstolites ja muudes integraallülituste tootmiseks vajalikes seadmetes. William (Bill) C. McElroy Jr. oli kolme ettevõtte insenerijuht, joonestusruumi juhendaja, kvaliteedikontrollija ja disainer ning tema disainilahendused lisasid tolleaegsele tehnoloogiale 45 originaalpatenti.
3. Puhasruumi õhuvoolu põhimõtted
Puhasruumid kontrollivad õhus levivaid osakesi HEPA- või ULPA-filtrite abil, kasutades laminaarset (ühesuunaline vool) või turbulentset (turbulentne, mitte-ühesuunaline vool) õhuvoolu põhimõtet.
Laminaarsed või ühesuunalised õhuvoolusüsteemid suunavad filtreeritud õhu pideva vooluna allapoole või horisontaalselt puhasruumi põranda lähedal seinal asuvatele filtritele või retsirkuleerivad seda läbi tõstetud perforeeritud põrandapaneelide.
Laminaarseid õhuvoolusüsteeme kasutatakse tavaliselt üle 80% puhasruumi laest, et säilitada ühtlane õhutase. Roostevabast terasest või muudest mittekiirtest materjalidest ehitatakse laminaarsed õhuvoolufiltrid ja -kuplid, et vältida liigsete osakeste õhku sattumist. Turbulentses ehk mitte-ühesuunalises õhuvoolus kasutatakse laminaarseid õhuvoolukupleid ja mittespetsiifilisi kiirusfiltreid, et hoida puhasruumi õhk pidevas liikumises, kuigi mitte kõik samas suunas.
Kare õhk püüab kinni püüda õhus leiduvaid osakesi ja suunata need põrandale, kust need sisenevad filtrisse ja lahkuvad puhasruumi keskkonnast. Mõnes kohas lisatakse ka vektorpuhasruume: õhku juhitakse ruumi ülemistesse nurkadesse, kasutatakse ventilaatorikujulisi HEPA-filtreid ja tavalisi HEPA-filtreid saab kasutada ka ventilaatorikujuliste õhuvarustusavadega. Tagasivooluõhu avad on paigutatud teise külje alumisse ossa. Ruumi kõrguse ja pikkuse suhe on üldiselt vahemikus 0,5 kuni 1. Seda tüüpi puhasruum võib saavutada ka 5. klassi (klass 100) puhtusastme.
Puhasruumid vajavad palju õhku ning seal on tavaliselt kontrollitud temperatuur ja niiskus. Ümbritseva õhu temperatuuri või niiskuse muutmise kulude vähendamiseks ringlusse võetakse umbes 80% õhust (kui toote omadused seda lubavad) ja ringlussevõetud õhk filtreeritakse kõigepealt tahkete osakeste saaste eemaldamiseks, säilitades samal ajal sobiva temperatuuri ja niiskuse, enne kui see läbib puhasruumi.
Õhus levivad osakesed (saasteained) kas hõljuvad ringi. Enamik õhus levivaid osakesi settib aeglaselt ja settimiskiirus sõltub nende suurusest. Hästi kavandatud õhukäitlussüsteem peaks nii puhtasse ruumi värsket ja retsirkuleeritud filtreeritud puhast õhku tarnima kui ka osakesed puhtast ruumist minema viima. Sõltuvalt toimingust ringleb ruumist võetud õhk tavaliselt läbi õhukäitlussüsteemi, kus filtrid eemaldavad osakesed.
Kui protsess, toorained või tooted sisaldavad palju niiskust, kahjulikke aure või gaase, ei saa seda õhku ruumi tagasi juhtida. Tavaliselt juhitakse see õhk atmosfääri ja seejärel imetakse puhasruumi süsteemi 100% värsket õhku, mida töödeldakse enne puhasruumi sisenemist.
Puhasruumi siseneva õhu hulk on rangelt kontrollitud ja samuti kontrollitakse rangelt väljamineva õhu hulka. Enamik puhasruume on rõhu all, mis saavutatakse nii, et puhasruumi siseneva õhu hulk on suurem kui puhasruumist väljamineva õhu hulk. Kõrgem rõhk võib põhjustada õhu lekkimist uste alt või läbi puhasruumis paratamatult tekkivate pisikeste pragude või tühikute. Hea puhasruumi disaini võti on õhu sisse- ja väljalaskeava õige asukoht.
Puhasruumi planeerimisel peaks esmatähtsaks olema sissepuhke- ja väljatõmbevõrede (tagasivooluvõrede) asukoht. Sisselaske- (lae-) ja tagasivooluvõred (madalamal tasemel) peaksid asuma puhasruumi vastaskülgedel. Kui operaatorit on vaja toote eest kaitsta, peaks õhuvool olema operaatorist eemale suunatud. USA FDA-l ja EL-il on mikroobse saastumise osas väga ranged juhised ja piirnormid ning kasutada võib ka õhukäitlusseadme ja ventilaatori filtriseadme vahelisi pleenumeid ja kleepuvaid matte. Steriilsete ruumide puhul, mis vajavad A-klassi õhku, toimub õhuvool ülalt alla ja on ühesuunaline ehk laminaarne, tagades, et õhk ei saastu enne tootega kokkupuudet.
4. Puhasruumi saastumine
Puhasruumide saastumise suurim oht tuleb kasutajatelt endilt. Meditsiini- ja farmaatsiatööstuses on mikroorganismide tõrje väga oluline, eriti nende mikroorganismide puhul, mis võivad nahalt eralduda ja õhuvoolu sattuda. Puhasruumide mikroobse floora uurimine on mikrobioloogidele ja kvaliteedikontrolli personalile väga oluline, et hinnata muutuvaid suundumusi, eriti ravimiresistentsete tüvede sõeluuringuteks ning puhastus- ja desinfitseerimismeetodite uurimiseks. Tüüpiline puhasruumide floora on peamiselt seotud inimese nahaga ning mikroorganisme leidub ka muudest allikatest, näiteks keskkonnast ja veest, kuid väiksemates kogustes. Levinud bakteriperekondade hulka kuuluvad Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium ja Bacillus ning seenperekondade hulka kuuluvad Aspergillus ja Penicillium.
Puhasruumi puhtana hoidmiseks on kolm peamist aspekti.
(1). Puhasruumi sisepind ja selle sisemised seadmed
Põhimõte on, et materjalivalik on oluline ning igapäevane puhastamine ja desinfitseerimine on veelgi olulisemad. GMP-nõuete täitmiseks ja puhtusnõuete saavutamiseks peaksid kõik puhasruumi pinnad olema siledad ja õhukindlad ning ei tohiks tekitada ise reostust, st tolmu ega prahti, olema korrosioonikindlad, kergesti puhastatavad, vastasel juhul on need mikroobide paljunemiseks sobivad, ning pind peaks olema tugev ja vastupidav ning ei tohi praguneda, puruneda ega mõlkida. Valikus on mitmesuguseid materjale, sealhulgas kallid dagad-paneelid, klaas jne. Parim ja ilusaim valik on klaas. Regulaarne puhastamine ja desinfitseerimine tuleks läbi viia vastavalt puhasruumide nõuetele igal tasandil. Sagedus võib olla pärast iga operatsiooni, mitu korda päevas, iga päev, iga paari päeva tagant, üks kord nädalas jne. Soovitatav on operatsioonilaud puhastada ja desinfitseerida pärast iga operatsiooni, põrand iga päev, seina iga nädal ning ruum iga kuu vastavalt puhasruumi tasemele ja kehtestatud standarditele ja spetsifikatsioonidele ning pidada arvestust.
(2). Õhu reguleerimine puhtas ruumis
Üldiselt on vaja valida sobiv puhasruumi kujundus, teostada regulaarset hooldust ja igapäevast seiret. Erilist tähelepanu tuleks pöörata hõljuvate bakterite jälgimisele farmaatsiatoodete puhasruumides. Ruumis hõljuvad bakterid eemaldatakse hõljuva bakteriproovivõtjaga, et eraldada ruumist teatud maht õhku. Õhuvool läbib kontaktnõu, mis on täidetud kindla kultuurikeskkonnaga. Kontaktnõu püüab mikroorganismid kinni ja seejärel asetatakse nõu inkubaatorisse, et loendada kolooniate arvu ja arvutada ruumis olevate mikroorganismide arv. Samuti tuleb tuvastada laminaarkihis olevad mikroorganismid, kasutades vastavat laminaarkihi hõljuva bakteriproovivõtjat. Tööpõhimõte on sarnane ruumiproovivõtmisega, välja arvatud see, et proovivõtukoht tuleb paigutada laminaarkihti. Kui steriilses ruumis on vaja suruõhku, on vaja ka suruõhu mikroobset testimist. Vastava suruõhudetektori abil tuleb suruõhu õhurõhku reguleerida sobivasse vahemikku, et vältida mikroorganismide ja kultuurikeskkonna hävimist.
(3). Nõuded puhasruumis töötavale personalile
Puhasruumides töötav personal peab regulaarselt läbima saastekontrolli teooria koolituse. Nad sisenevad puhasruumi ja väljuvad sealt õhulukkude, õhuduššide ja/või riietusruumide kaudu ning peavad kandma spetsiaalselt selleks loodud riideid, mis katavad nahka ja kehal esinevaid looduslikult esinevaid saasteaineid. Sõltuvalt puhasruumi klassifikatsioonist või funktsioonist võib personali riietus nõuda ainult lihtsat kaitset, näiteks laborikitlit ja kapuutsi, või see võib olla täielikult kaetud ja mitte paljastada nahka. Puhasruumi riideid kasutatakse osakeste ja/või mikroorganismide eraldumise vältimiseks kandja kehast ja keskkonna saastamise eest.
Puhasruumi riietus ise ei tohi eraldada osakesi ega kiude, et vältida keskkonna saastumist. Selline personali saastumine võib vähendada toodete toimivust pooljuhtide ja farmaatsiatööstuses ning põhjustada ristnakatumist meditsiinitöötajate ja patsientide vahel näiteks tervishoiutööstuses. Puhasruumi kaitsevahendite hulka kuuluvad kaitseriietus, saapad, jalanõud, põlled, habemekatted, ümarmütsid, maskid, tööriided/laborikitlid, kitlid, kindad ja sõrmekaitsmed, varrukad ning kinga- ja saapakatted. Kasutatava puhasruumi riietuse tüüp peaks kajastama puhasruumi ja tootekategooriat. Madala tasemega puhasruumid võivad vajada spetsiaalseid jalatseid täiesti siledate taldadega, mis ei seisa tolmu ega mustuse peal. Ohutuse huvides ei tohi jalanõude tallad aga põhjustada libisemisohtu. Puhasruumi sisenemiseks on tavaliselt vaja puhasruumi riideid. 10 000 klassi puhasruumis võib kasutada lihtsaid laborikitleid, peakatteid ja kingakatteid. 100 klassi puhasruumis on vaja täiskeha mähiseid, lukuga kaitseriietust, kaitseprille, maske, kindaid ja saapakatteid. Lisaks tuleks puhtas ruumis viibivate inimeste arvu kontrollida, keskmiselt 4–6 m²/inimese kohta, ning tegutseda õrnalt, vältides suuri ja kiireid liigutusi.
5. Puhasruumis tavaliselt kasutatavad desinfitseerimismeetodid
(1). UV-desinfitseerimine
(2). Osooniga desinfitseerimine
(3). Gaassteriliseerimine Desinfektsioonivahendite hulka kuuluvad formaldehüüd, epoksüetaan, peroksüäädikhape, karboolhappe ja piimhappe segud jne.
(4) Desinfektsioonivahendid
Levinud desinfitseerimisvahendite hulka kuuluvad isopropüülalkohol (75%), etanool (75%), glutaraldehüüd, kloorheksidiin jne. Traditsiooniline meetod steriilsete ruumide desinfitseerimiseks Hiina farmaatsiatehastes on formaldehüüdi fumigatsioon. Välismaised farmaatsiatehased usuvad, et formaldehüüdil on inimkehale teatav kahju. Nüüd kasutatakse üldiselt glutaraldehüüdi pihustamist. Steriilsetes ruumides kasutatav desinfitseerimisvahend tuleb steriliseerida ja filtreerida läbi 0,22 μm filtrimembraani bioloogilise ohutuse kapis.
6. Puhasruumi klassifikatsioon
Puhasruum klassifitseeritakse vastavalt lubatud osakeste arvule ja suurusele õhumahu kohta. Suured arvud, näiteks "klass 100" või "klass 1000", viitavad standardile FED-STD-209E, mis näitab lubatud 0,5 μm või suuremate osakeste arvu õhu kuupjala kohta. Standard võimaldab ka interpoleerimist; näiteks SNOLAB-i kasutatakse klassi 2000 puhasruumi jaoks. Diskreetseid valguse hajumise õhuosakeste loendureid kasutatakse õhus levivate osakeste kontsentratsiooni määramiseks, mis on võrdne või suurem kui kindlaksmääratud suurus kindlaksmääratud proovivõtukohas.
Kümnendväärtus viitab standardile ISO 14644-1, mis määrab kümnendlogaritmi 0,1 μm või suuremate osakeste arvust õhukuupmeetri kohta. Näiteks ISO 5. klassi puhasruumis on maksimaalselt 105 osakest/m3. Nii FS 209E kui ka ISO 14644-1 eeldavad, et osakeste suuruse ja osakeste kontsentratsiooni vahel on logaritmiline seos. Seega nullosakeste kontsentratsiooni ei eksisteeri. Mõned klassid ei nõua teatud osakeste suuruste testimist, kuna kontsentratsioon on praktiliseks kasutamiseks liiga madal või liiga kõrge, kuid selliseid tühikuid ei tohiks pidada nulliks. Kuna 1 m3 on umbes 35 kuupjalga, on need kaks standardit 0,5 μm osakeste mõõtmisel ligikaudu samaväärsed. Tavaline siseõhk on umbes klass 1 000 000 ehk ISO 9.
ISO 14644-1 ja ISO 14698 on valitsusvälised standardid, mille on välja töötanud Rahvusvaheline Standardiorganisatsioon (ISO). Esimene kehtib puhasruumide kohta üldiselt; teine puhasruumide kohta, kus biosaastumine võib olla probleemiks.
Praeguste reguleerivate asutuste hulka kuuluvad: ISO, USP 800, USA föderaalne standard 209E (eelmine standard, endiselt kasutusel). Ravimite kvaliteedi ja ohutuse seadus (DQSA) kehtestati 2013. aasta novembris, et tegeleda ravimite valmistamisega seotud surmajuhtumite ja tõsiste kõrvaltoimetega. Föderaalne toidu-, ravimi- ja kosmeetikaseadus (FD&C Act) kehtestab inimestele mõeldud ravimvormide kohta konkreetsed juhised ja põhimõtted. Punkt 503A on osariigi või föderaalsete volitatud asutuste poolt volitatud personali (apteekrite/arstide) järelevalve all. Punkt 503B on seotud allhanke korras tegutsevate asutustega ja nõuab litsentseeritud apteekri otsest järelevalvet ning ei pea olema litsentseeritud apteek. Asutused saavad litsentse Toidu- ja Ravimiameti (FDA) kaudu.
EL-i GMP suunised on teistest suunistest rangemad ja nõuavad osakeste loendamiseks puhasruumi nii töötamise (tootmise ajal) kui ka puhkeolekus (kui tootmist ei toimu, aga ruumi õhukäitlusseade on sisse lülitatud).
8. Labori algajate küsimused
(1). Kuidas puhasruumi siseneda ja sealt väljuda? Inimesed ja kaubad sisenevad ja väljuvad erinevate sisse- ja väljapääsude kaudu. Inimesed sisenevad ja väljuvad õhulukkude kaudu (mõnel on õhudušid) või ilma õhulukkudeta ning kannavad kaitsevahendeid, nagu kapuuts, mask, kindad, saapad ja kaitseriietus. See on mõeldud selleks, et minimeerida ja blokeerida osakeste sissetoomist puhasruumi sisenevate inimeste poolt. Kaubad sisenevad ja väljuvad puhasruumist lastikanali kaudu.
(2). Kas puhasruumi disainis on midagi erilist? Puhasruumi ehitusmaterjalide valik ei tohiks tekitada osakesi, seega eelistatakse põrandakatet, mis on üldiselt epoksüüd- või polüuretaanist. Kasutatakse poleeritud roostevabast terasest või pulbervärvitud pehmest terasest sandwich-vaheseinapaneele ja laepaneele. Kumerate pindade abil välditakse täisnurkseid nurki. Kõik nurgast põrandani ja nurgast laeni ulatuvad vuugid tuleb tihendada epoksütihendiga, et vältida osakeste sadestumist või teket vuukides. Puhasruumi seadmed on konstrueeritud nii, et need tekitaksid minimaalselt õhusaastet. Kasutage ainult spetsiaalselt valmistatud moppe ja ämbreid. Ka puhasruumi mööbel peaks olema konstrueeritud nii, et see tekitaks minimaalselt osakesi ja oleks kergesti puhastatav.
(3). Kuidas valida õige desinfitseerimisvahend? Esiteks tuleks läbi viia keskkonnaanalüüs, et keskkonnaseire abil kinnitada saastunud mikroorganismide tüüpi. Järgmine samm on kindlaks teha, milline desinfitseerimisvahend suudab tappa teadaoleva arvu mikroorganisme. Enne kokkupuuteaja letaalsustesti (katseklaasi lahjendusmeetod või pinnamaterjali meetod) või AOAC-testi tegemist tuleb hinnata olemasolevaid desinfitseerimisvahendeid ja kinnitada nende sobivus. Mikroorganismide hävitamiseks puhtas ruumis on üldiselt kahte tüüpi desinfitseerimisvahendite rotatsioonimehhanisme: ① Ühe desinfitseerimisvahendi ja ühe sporitsiidi rotatsioon, ② Kahe desinfitseerimisvahendi ja ühe sporitsiidi rotatsioon. Pärast desinfitseerimissüsteemi kindlaksmääramist saab desinfitseerimisvahendite valiku aluseks teha bakteritsiidse efektiivsuse testi. Pärast bakteritsiidse efektiivsuse testi on vaja väliuuringut. See on oluline vahend, et tõestada, kas puhastamise ja desinfitseerimise standardprotseduurid ja desinfitseerimisvahendi bakteritsiidse efektiivsuse test on tõhusad. Aja jooksul võivad ilmneda varem avastamata mikroorganismid ning muutuda võivad ka tootmisprotsessid, personal jne, seega tuleb puhastamise ja desinfitseerimise standardprotseduure regulaarselt läbi vaadata, et kinnitada, kas need on praeguses keskkonnas endiselt kohaldatavad.
(4). Puhtad koridorid või mustad koridorid? Pulbrid, näiteks tabletid või kapslid, on puhtad koridorid, samas kui steriilsed ravimid, vedelad ravimid jne on mustad koridorid. Üldiselt on madala niiskusesisaldusega farmaatsiatooted, näiteks tabletid või kapslid, kuivad ja tolmused, seega on suurem võimalus oluliseks ristsaastumise riskiks. Kui rõhuerinevus puhta ala ja koridori vahel on positiivne, pääseb pulber ruumist koridori ja seejärel tõenäoliselt kantakse see järgmisse puhasruumi. Õnneks ei toeta enamik kuivpreparaate kergesti mikroobide kasvu, seega üldiselt toodetakse tablette ja pulbreid puhastes koridorides, kuna koridoris hõljuvad mikroorganismid ei leia keskkonda, kus nad saaksid areneda. See tähendab, et ruumis on koridori suhtes negatiivne rõhk. Steriilsete (töödeldud), aseptiliste või madala biokoormusega ja vedelate farmaatsiatoodete puhul leiavad mikroorganismid tavaliselt tugikultuure, milles areneda, või steriilsete töödeldud toodete puhul võib üks mikroorganism olla katastroofiline. Seetõttu on need rajatised sageli projekteeritud mustade koridoridega, sest eesmärk on hoida potentsiaalsed mikroorganismid puhtast ruumist eemal.
Postituse aeg: 20. veebruar 2025